Asociación de tratamiento con hidroxicloroquina o azitromicina con mortalidad hospitalaria en pacientes con COVID-19 en el estado de Nueva York

"Investigación original

11 de mayo  de 2020

Asociación de tratamiento con hidroxicloroquina o azitromicina con mortalidad hospitalaria en pacientes con COVID-19 en el estado de Nueva York

Eli S. Rosenberg, PhD¹; Elizabeth M. Dufort, MD²; Tomoko Udo, PhD¹; et alLarissa A. Wilberschied, MS²; Jessica Kumar, DO²; James Tesoriero, PhD²; Patti Weinberg, PA³; James Kirkwood, MPH²; Alison Muse, MPH²; Jack DeHovitz, MD^3,4; Debra S. Blog, MD²; Brad Hutton, MPH²; David R. Holtgrave, PhD¹; Howard A. Zucker, MD²

JAMA Publicado en línea el 11 de mayo de 2020. doi: 10.1001 / jama.2020.8630

Puntos clave

Pregunta   Entre los pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), ¿existe una asociación entre el uso de hidroxicloroquina, con o sin azitromicina, y la mortalidad hospitalaria?

Hallazgos   En un estudio de cohorte retrospectivo de 1438 pacientes hospitalizados en el área metropolitana de Nueva York, en comparación con el tratamiento con ningún fármaco, la razón de riesgo ajustada para la mortalidad hospitalaria para el tratamiento con hidroxicloroquina sola fue de 1.08, para la azitromicina sola fue de 0.56, y para la combinación de hidroxicloroquina y azitromicina fue 1,35. Ninguna de estas razones de riesgo fue estadísticamente significativa.

Significado   Entre los pacientes hospitalizados con COVID-19, el tratamiento con hidroxicloroquina, azitromicina o ambos no se asoció con una mortalidad hospitalaria significativamente menor.

Resumen

Importancia   La hidroxicloroquina, con o sin azitromicina, se ha considerado como un posible agente terapéutico para pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Sin embargo, hay datos limitados sobre la eficacia y los eventos adversos asociados.

Objetivo   Describir la asociación entre el uso de hidroxicloroquina, con o sin azitromicina, y los resultados clínicos entre los pacientes hospitalizados con diagnóstico de COVID-19.

Diseño, entorno y participantes   Estudio de cohorte multicéntrico retrospectivo de pacientes de una muestra aleatoria de todos los pacientes ingresados ​​con COVID-19 confirmado por laboratorio en 25 hospitales, lo que representa el 88,2% de los pacientes con COVID-19 en la región metropolitana de Nueva York. Los pacientes elegibles fueron ingresados ​​durante al menos 24 horas entre el 15 y el 28 de marzo de 2020. Los medicamentos, las condiciones preexistentes, las medidas clínicas de ingreso, los resultados y los eventos adversos se extrajeron de los registros médicos. La fecha de seguimiento final fue el 24 de abril de 2020.

Exposiciones   Recepción de hidroxicloroquina y azitromicina, hidroxicloroquina sola, azitromicina sola, o ninguna.

Principales resultados y medidas   El resultado primario fue la mortalidad hospitalaria. Los resultados secundarios fueron paro cardíaco y hallazgos anormales del electrocardiograma (arritmia o prolongación del intervalo QT).

Resultados   Entre 1438 pacientes hospitalizados con un diagnóstico de COVID-19 (858 [59.7%] hombres, edad media, 63 años), aquellos que recibieron hidroxicloroquina, azitromicina, o ambos, fueron más propensos que aquellos que no recibieron ningún medicamento para tener diabetes, frecuencia respiratoria > 22 / min, hallazgos anormales de imágenes de tórax, O ₂saturación inferior al 90% y aspartato aminotransferasa superior a 40 U / L. La mortalidad hospitalaria general fue del 20,3% (IC 95%, 18,2% -22,4%). La probabilidad de muerte para los pacientes que recibieron hidroxicloroquina + azitromicina fue 189/735 (25.7% [IC 95%, 22.3% -28.9%]), hidroxicloroquina sola, 54/271 (19.9% ​​[IC 95%, 15.2% -24.7%] ), azitromicina sola, 21/211 (10.0% [IC 95%, 5.9% -14.0%]), y ninguno de los medicamentos, 28/221 (12.7% [IC 95%, 8.3% -17.1%]). En los modelos ajustados de riesgos proporcionales de Cox, en comparación con los pacientes que no recibieron ninguno de los medicamentos, no hubo diferencias significativas en la mortalidad de los pacientes que recibieron hidroxicloroquina + azitromicina (HR, 1.35 [IC 95%, 0.76-2.40]), hidroxicloroquina sola (HR, 1.08 [95 % CI, 0.63-1.85]) o azitromicina sola (HR, 0.56 [IC 95%, 0.26-1.21]). En modelos logísticos, en comparación con los pacientes que no recibieron ningún paro cardíaco del fármaco, fue significativamente más probable en los pacientes que recibieron hidroxicloroquina + azitromicina (OR ajustada, 2.13 [IC 95%, 1.12-4.05]), pero no hidroxicloroquina sola (OR ajustada, 1.91 [IC 95%, 0.96- 3.81]) o azitromicina sola (OR ajustada, 0.64 [IC 95%, 0.27-1.56]),. En los modelos de regresión logística ajustada, no hubo diferencias significativas en la probabilidad relativa de hallazgos anormales del electrocardiograma.

Conclusiones y relevancia   Entre los pacientes hospitalizados en el área metropolitana de Nueva York con COVID-19, el tratamiento con hidroxicloroquina, azitromicina o ambos, en comparación con ninguno de los tratamientos, no se asoció significativamente con diferencias en la mortalidad hospitalaria. Sin embargo, la interpretación de estos hallazgos puede estar limitada por el diseño observacional.

Introducción

La nueva enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ha provocado la muerte de más de 248 000 personas en todo el mundo a partir del 4 de mayo de 2020. ^1 , 2 En los EE. UU., El estado de Nueva York tiene la mayor carga de morbilidad y enfermedad. ³ Hasta el 4 de mayo de 2020, se han identificado más de 318 000 casos positivos en Nueva York y más de 19 400 personas han muerto. ^{4 4}

Se están realizando investigaciones para identificar vacunas y terapias para COVID-19, incluida la reutilización de medicamentos. Según la evidencia de estudios in vitro sobre la supresión de la actividad del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y otras cepas de coronavirus, el interés aumentó en el uso de hidroxicloroquina y cloroquina con la posible adición de azitromicina para el tratamiento COVID-19. ^5 - 9Sin embargo, la investigación se ha visto limitada por los resultados evaluados, el seguimiento corto, la exclusión de pacientes aún admitidos, el tamaño de muestra pequeño y los tipos de pacientes estudiados. Pocos estudios han evaluado los eventos adversos potencialmente relacionados con el uso de hidroxicloroquina o cloroquina y azitromicina en pacientes con COVID-19, incluidas afecciones cardíacas electrofisiológicas de QT prolongado y arritmia. ^10 - 13 Según la evidencia disponible, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos autorizó el uso de emergencia de la reserva nacional estratégica de hidroxicloroquina y cloroquina en pacientes hospitalizados cuando los ensayos clínicos no estaban disponibles o no eran posibles. ¹⁴

Aunque los ensayos clínicos aleatorios doble ciego son el diseño óptimo del estudio, dada la urgente necesidad de responder a la pandemia de COVID-19 en Nueva York, se implementó un estudio observacional para evaluar los resultados clínicos y los efectos adversos asociados con las terapias de hidroxicloroquina y azitromicina para COVID- 19) Este estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico utilizó datos de la Red de Información de Salud del Estado de Nueva York (SHIN-NY), la red de intercambio de información de salud pública del estado que conecta los hospitales del Estado de Nueva York, complementada por revisiones de registros médicos por parte de extractores de gráficos capacitados. El objetivo fue comprender los patrones de prescripción de hidroxicloroquina y azitromicina en pacientes hospitalizados con COVID-19 y la asociación de estos fármacos con la mortalidad y los posibles eventos adversos.

Métodos

Muestra de estudio

Este estudio recibió el estatus de exento de la junta de revisión institucional del Departamento de Salud del Estado de Nueva York como un análisis secundario de los datos identificables originalmente recopilados para fines que no son de investigación.

Analizamos una muestra aleatoria de pacientes hospitalizados con COVID-19 confirmado por laboratorio ingresados ​​en hospitales en la región metropolitana de la ciudad de Nueva York (NYC) entre el 15 y el 28 de marzo de 2020, tiempo durante el cual se produjo un rápido aumento en las hospitalizaciones de COVID-19. La región tenía el 88,3% de los casos de COVID-19 en el estado de Nueva York en ese momento. ⁴ Este período de muestreo de 2 semanas se seleccionó para asegurar un número suficiente de pacientes cuyo estado de alta se determinó (vivo o fallecido), para permitir un tiempo de seguimiento suficiente para los pacientes que aún ingresan y para permitir un tamaño de muestra relativamente equilibrado entre el tratamiento (hidroxicloroquina con o sin azitromicina) y grupos de comparación (sin hidroxicloroquina).

El archivo de laboratorio electrónico del Departamento de Salud del Estado de Nueva York de todos los casos reportados de COVID-19 se comparó con los datos de SHIN-NY para crear una lista de todos los pacientes con COVID-19 confirmado por laboratorio ingresados ​​durante el período de muestreo a hospitales en Nueva York, Nassau County, Suffolk County, y todos menos un hospital en el condado de Westchester. A partir de este conjunto de datos, establecimos un marco de muestreo de todos los pacientes en 25 hospitales (88,2% de los pacientes en la región) con un alto volumen de pacientes con COVID-19, definido como al menos 45 egresos durante el período de muestreo.

Los pacientes fueron seleccionados por muestreo aleatorio estratificado en el hospital y se solicitaron sus registros de cada hospital, y se solicitaron registros adicionales para permitir la extracción debido a registros no elegibles y demorados. Debido a que los registros completos no están disponibles en los hospitales hasta el alta o la muerte del paciente, la cohorte se reunió a través de 2 solicitudes de registro el 1 y 16 de abril a medida que los pacientes fueron dados de alta o fallecieron. Los datos para el 11% restante de aquellos pacientes que aún ingresaron el 12 de abril se resumieron a través de portales de pacientes de las 2 entidades calificadas SHIN-NY ( Figura 1 ).

Los registros se resumieron entre el 9 y el 27 de abril por un equipo capacitado de 12 enfermeras y 6 epidemiólogos, bajo supervisión médica, en un formulario digital estandarizado, basado en un formulario de abstracción COVID-19 modificado de los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades (CDC), y se sometieron a controles diarios de control de calidad ( Suplemento 1 ). ¹⁵ Después de la exclusión por razones que incluyen el alta dentro de las 24 horas y el cuadro es demasiado incompleto para su revisión ( Figura 1 ), se obtuvo una muestra final de 1438.

Se recopiló información sobre el diagnóstico de COVID-19, la demografía del paciente, las condiciones médicas preexistentes, los signos vitales iniciales y los resultados de las pruebas de laboratorio dentro de las 24 horas posteriores al ingreso y los hallazgos de imágenes de tórax para describir la cohorte y como posibles factores de confusión. Para examinar si los pacientes de minorías raciales o étnicas tenían menos probabilidades de recibir hidroxicloroquina y / o azitromicina, la raza y el origen étnico se midieron de la siguiente manera. Cuando estaba disponible en la historia clínica de un paciente, la raza se clasificaba como blanca, negra, isleña del Pacífico / Asiática, india americana / nativa de Alaska, multirracial, no especificada o no documentada (es decir, desaparecida). La etnia se codificó por separado como hispana / latina, no hispana / latina o desconocida. De 540 pacientes cuya información de raza / etnia faltaba en las listas, 462 fueron complementados con información de raza / etnia disponible en los datos de SHIN-NY. Luego, los pacientes se clasificaron en las siguientes categorías de raza y etnia mutuamente excluyentes para los análisis finales: blancos no hispanos, negros no hispanos, hispanos u otros (asiático / isleño del Pacífico, indio americano / nativo de Alaska, multirracial y no especificado) ) Raza o etnia de 78 (5,4%) pacientes cuya información era desconocida en sus gráficos o los datos de SHIN-NY seguían desaparecidos.

Exposición

Los pacientes se clasificaron en 4 grupos de tratamiento en función de haber recibido en cualquier momento durante la hospitalización: (1) hidroxicloroquina con azitromicina, (2) hidroxicloroquina sin azitromicina (hidroxicloroquina sola), (3) azitromicina sola y (4) ninguno de los medicamentos, definido como no se recibió hidroxicloroquina ni azitromicina en el registro; otros medicamentos pueden haber sido dispensados ​​y estos fueron extraídos ( Suplemento 1 ). Se recogieron la dosis, la ruta y el momento de la hidroxicloroquina y la azitromicina. La cloroquina se planificó originalmente para el estudio, pero los primeros 573 registros examinados indicaron un uso limitado (n = 9, 1,6%); Los pacientes que recibieron cloroquina fueron excluidos posteriormente de la abstracción y el análisis.

Resultados

El resultado primario fue la mortalidad hospitalaria, con resultados secundarios adicionales de paro cardíaco y hallazgos anormales electrocardiográficos (ECG) (definidos como arritmia o fracción QT prolongada). Las causas de muerte fueron codificadas por un médico del estudio (JK) de los campos de texto abierto y Clasificación estadística internacional de enfermedades y problemas de salud relacionados, Décima revisión (CIE-10) . Los eventos adversos examinados fueron evidencia clínica en cualquier momento durante la hospitalización de un paro cardíaco o hallazgos anormales del ECG (prolongación del intervalo QT, otras arritmias), así como diarrea e hipoglucemia.

Tamaño de la muestra

Se determinó un tamaño de muestra objetivo inicial de 1500, suponiendo una relación 3: 2 de uso de hidroxicloroquina versus no uso como se observó entre los primeros 573 registros recibidos, estimaciones de mortalidad observadas previamente y α = .05. ¹⁶ Se estimó que este tamaño de muestra tenía una potencia del 90% para detectar un uso significativo de hidroxicloroquina versus una razón de riesgo de mortalidad (HR) sin uso de 0,65, suponiendo una mortalidad del 19% entre aquellos que no reciben hidroxicloroquina, y una potencia del 95% para HR de 0,50 cuando la mortalidad era 10 % Para los eventos adversos con una prevalencia del 10% entre aquellos que no recibieron hidroxicloroquina, el poder fue del 82% para detectar un uso de hidroxicloroquina versus una razón de riesgo (RR) sin uso de 1.5, y para los eventos con una prevalencia del 5% hubo un poder del 95% para detectar un RR de 2 .

Análisis estadístico

Se resumió la distribución de los grupos de tratamiento, incluidas la dosis y el momento. Las asociaciones bivariadas entre el grupo de tratamiento y las características medidas del paciente se describieron y evaluaron con tests ² pruebas para variables categóricas y la prueba de Kruskal-Wallis para variables continuas. También evaluamos los resultados hospitalarios y los eventos adversos y sus asociaciones con las características de los pacientes.

Un modelo de riesgos proporcionales de Cox fue adecuado para el tiempo hasta la muerte, controlando el grupo de tratamiento y posibles factores de confusión (edad ≥65 años, sexo, hospital, diabetes, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad cardiovascular [ECV, incluyendo hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca congestiva ], frecuencia respiratoria> 22 / min, saturación de O ₂ <90%, hallazgos anormales de imágenes de tórax, aspartato aminotransferasa [AST]> 40 U / L y niveles elevados de creatinina) según una plausibilidad a priori, asociaciones documentadas con la muerte o la administración de hidroxicloroquina de estudios previos, asociaciones bivariadas dentro de nuestros datos, descartando colinealidad utilizando índices de condición y falta de menos del 10%. ^{8 , 17 - 20}

Consideramos la agrupación dentro del hospital utilizando el robusto estimador sandwich, con 2 análisis de sensibilidad considerando el control mediante estratificación y efectos aleatorios. ²¹Las comparaciones se estimaron para cada grupo de medicación versus ninguno de los medicamentos y para hidroxicloroquina sola versus azitromicina sola, con asociaciones resumidas con HR ajustada y curvas de supervivencia ajustadas directamente (es decir, promediadas en todos los patrones de covariables observados por el paciente). La suposición de riesgos proporcionales para las covariables se evaluó y se cumplió, utilizando residuos ponderados de Schoenfeld. Se realizó un tercer análisis de sensibilidad que consideró el tratamiento como dependiente del tiempo, contribuyendo el tiempo de pretratamiento en persona al grupo de ninguno de los medicamentos. La admisión a la unidad de cuidados intensivos (UCI) y el inicio de la ventilación mecánica y el tratamiento a menudo ocurrieron rápidamente después del ingreso al hospital. Esto impidió análisis significativos del tiempo transcurrido hasta el evento de la admisión o ventilación de la UCI incidente, y centramos los análisis de eficacia en la muerte en el hospital.

Los 2 eventos adversos primarios del paro cardíaco y los hallazgos anormales del ECG se examinaron con modelos de regresión logística de ecuaciones de estimación generalizadas, controlando las mismas variables que en el modelo de mortalidad. Las medidas repetidas dentro del hospital se contabilizaron utilizando una estructura de correlación intercambiable y con una estimación robusta de la varianza.

Para comprender el potencial de un factor de confusión no medido para que las medidas de razón significativas aparentes por encima de 1.0 no sean significativas, cuando se encontró que las medidas ajustadas eran estadísticamente significativas, calculamos el valor E para el límite inferior del intervalo de confianza. ²²

Un análisis de sensibilidad estratificó todos los modelos de punto final al recibir ventilación mecánica. Los modelos utilizaron un enfoque de análisis de caso completo. Los análisis se completaron en SAS versión 9.4.

La importancia se evaluó en α = .05 y todas las pruebas fueron de 2 lados. Debido al potencial de error tipo I debido a comparaciones múltiples, los hallazgos para los análisis de puntos finales secundarios deben interpretarse como exploratorios.

Resultados

De una muestra de 7914 pacientes con COVID-19 ingresados ​​en hospitales metropolitanos de Nueva York del 15 al 28 de marzo, se seleccionaron al azar un total de 2362 registros, y 1438 se resumieron e incluyeron en los análisis ( Figura 1 ). La fecha de seguimiento final fue el 24 de abril de 2020. De estos pacientes, 735 (51.1%) recibieron hidroxicloroquina + azitromicina, 271 (18.8%) recibieron hidroxicloroquina sola, 211 (14.7%) recibieron azitromicina sola y 221 (15.4% ) no recibió ninguna droga.

La hidroxicloroquina se inició a una mediana de 1 día (Q1-Q3, 1-2) después del ingreso y la azitromicina se administró a una mediana de 0 días (Q1-Q3, 0-1). La información adicional sobre la dosificación y la administración aparece en la Tabla 1 en el Suplemento 2 . Diecinueve pacientes iniciaron cualquiera de los medicamentos antes de la admisión, incluidos 12 que comenzaron a usar medicamentos el día anterior, y otros 3 comenzaron el uso de medicamentos 2 días antes de la admisión. Los pacientes que no recibieron ninguno de los medicamentos también recibieron algunos otros medicamentos extraídos; los más comunes fueron aspirina (38/192 [19.8%]) y lisinopril (13/193 [6.7%]) (eTable 2 en el Suplemento 2 ).

Los pacientes que recibieron cualquiera de los fármacos tenían más probabilidades (en relación con ninguno de los fármacos) de ser hombres ( Tabla 1 ). Los pacientes negros o hispanos tenían la misma probabilidad de recibir hidroxicloroquina y / o azitromicina. La mediana de edad de los pacientes fue similar en los 4 grupos (hidroxicloroquina + azitromicina, 61.4 años; hidroxicloroquina sola, 65.5 años; azitromicina sola, 62.5 años; y ningún fármaco, 64.0 años [ P = .35]). Seis de 25 (24.0%) niños recibieron hidroxicloroquina o azitromicina. Los pacientes que recibieron hidroxicloroquina + azitromicina e hidroxicloroquina solos fueron más propensos a ser obesos y tener diabetes que aquellos en los grupos que recibieron azitromicina sola y ningún medicamento. Los pacientes que recibieron hidroxicloroquina sola tuvieron los niveles más altos de enfermedad pulmonar crónica (25.1%) y afecciones cardiovasculares (36.5%).

Según lo indicado por las mediciones respiratorias (imágenes de tórax, frecuencia respiratoria, saturación de O ₂ ) y hepáticas (AST, alanina aminotransferasa) durante las primeras 24 horas, los pacientes en los grupos de tratamiento, particularmente hidroxicloroquina + azitromicina, presentaron una enfermedad clínicamente más grave que la Ni grupo de drogas. El noventa y cinco por ciento del grupo hidroxicloroquina + azitromicina tuvo hallazgos anormales en las imágenes de tórax (3 principales: opacidad del espacio aéreo [63.0%], infiltrado pulmonar [23.8%] y bronconeumonía / neumonía [20.7%]). No se observaron diferencias en el momento del diagnóstico de COVID-19; solo el 13,9% (193/1384) de los pacientes fueron diagnosticados antes del ingreso (mediana, 2 días antes).

Los análisis bivariados de las características del paciente y 3 resultados de interés (mortalidad, paro cardíaco y hallazgos anormales del ECG) encontraron que la edad de 65 años o más; antecedentes de cáncer, enfermedad renal, afecciones cardiovasculares y diabetes; hallazgos anormales de imágenes de tórax; Saturación de O ₂ por debajo del 90%; presión arterial baja; niveles elevados de creatinina; y AST elevada se asociaron significativamente a través de los resultados (eTables 3, 4 y 5 en el Suplemento 2 ).

Los resultados hospitalarios por tratamiento se presentan en la Tabla 2, señalando que 45 (3,1%) pacientes aún estaban hospitalizados en el momento del análisis final. Los pacientes que recibieron hidroxicloroquina + azitromicina (30.7%) e hidroxicloroquina sola (19.2%) tuvieron niveles más altos de ingreso en la UCI que aquellos que recibieron azitromicina sola (10.9%) y ninguno de los medicamentos (12.2%), aunque el 56.1% de los pacientes en todos los grupos ingresaron a cuidados intensivos dentro de 1 día de admisión. Del mismo modo, más pacientes que recibieron hidroxicloroquina + azitromicina (27.1%) e hidroxicloroquina sola (18.8%) que aquellos que tomaron azitromicina sola (6.2%) y ninguno de los medicamentos (8.1%) recibieron ventilación mecánica. Entre los pacientes que se sometieron a ventilación mecánica y recibieron hidroxicloroquina + azitromicina, hidroxicloroquina sola o azitromicina sola, el 49.6% fueron ventilados antes o simultáneamente con el inicio de estos tratamientos.

Resultado primario

La mortalidad hospitalaria general fue del 20,3% (IC 95%, 18,2% -22,4%). En los análisis no ajustados, se observaron diferencias significativas en la muerte hospitalaria entre la hidroxicloroquina + azitromicina (n = 189, 25.7% [IC 95%, 22.3% -28.9%]), hidroxicloroquina sola (n = 54, 19.9% ​​[95% IC, 15.2% -24.7%]), azitromicina sola (n = 21, 10.0% [IC 95%, 5.9% -14.0%]), y ninguna droga (n = 28, 12.7% [IC 95%, 8.3% -17,1%]) grupos ( P  <.001). Se observaron patrones similares para la muerte por paciente-día en general y después del inicio del fármaco ( Tabla 2 ).

En el análisis primario, después del ajuste por demografía, hospital específico, condiciones preexistentes y gravedad de la enfermedad, no se encontraron diferencias significativas en la mortalidad entre los pacientes que recibieron hidroxicloroquina + azitromicina (HR ajustada, 1.35 [IC 95%, 0.76-2.40]), hidroxicloroquina solo (HR ajustado, 1.08 [IC 95%, 0.63-1.85]), o azitromicina sola (HR ajustado, 0.56 [IC 95%, 0.26-1.21]), en comparación con ninguno de los medicamentos ( Tabla 3 ) (completitud variable del análisis de caso completo fue del 86%).

A partir de este modelo, la mortalidad ajustada directa estimada a los 21 días fue del 22.5% (IC 95%, 19.7% -25.1%) con hidroxicloroquina + azitromicina, 18.9% (IC 95%, 14.3% -23.2%) con hidroxicloroquina sola, 10.9% (IC del 95%, 5,8% -15,6%) con azitromicina sola y 17,8% (IC del 95%, 11,1% -23,9%) con ninguno de los fármacos ( Figura 2 ). No se encontraron diferencias significativas de mortalidad entre la hidroxicloroquina sola y la azitromicina sola (HR ajustada, 1.92 [IC 95%, 0.99-3.74]). Los resultados fueron similares en los 3 modelos alternativos de Cox (eTable 6 en el Suplemento 2 ).

Resultados secundarios

En todos los grupos, el evento adverso reportado con mayor frecuencia fueron los hallazgos anormales del ECG, particularmente la arritmia ( Tabla 4 ). Los resultados anormales del ECG fueron más comunes entre los pacientes que recibieron hidroxicloroquina + azitromicina e hidroxicloroquina sola, en general y entre aquellos con un registro de detección de ECG. Sin embargo, en los modelos de regresión logística de hallazgos anormales de ECG, no hubo diferencias significativas entre los grupos que no recibieron ninguno de los fármacos y cada uno de los grupos de hidroxicloroquina + azitromicina e hidroxicloroquina sola.

Una mayor proporción de pacientes que recibieron hidroxicloroquina + azitromicina experimentaron paro cardíaco (15.5%) y hallazgos anormales de ECG (27.1%), al igual que aquellos en el grupo de hidroxicloroquina sola (13.7% y 27.3, respectivamente), en comparación con azitromicina sola (6.2% y 16.1%, respectivamente) y ninguna droga (6.8% y 14.0%, respectivamente). En los modelos ajustados con aquellos que no recibieron ningún fármaco en comparación, el paro cardíaco fue más probable en pacientes que recibieron hidroxicloroquina + azitromicina (OR ajustado, 2.13 [IC 95%, 1.12-4.05]; valor E = 1.31), pero no hidroxicloroquina sola (ajustada OR, 1.91 [IC 95%, 0.96-3.81]) y azitromicina sola (OR ajustada, 0.64 [IC 95%, 0.27-1.56]), y también en pacientes que toman hidroxicloroquina sola versus azitromicina sola (OR ajustada, 2.97 [95% CI, 1,56-5,64]; valor E = 1,81).

En los modelos para cada resultado que se estratificó al recibir ventilación mecánica, todas las asociaciones no fueron significativas, con excepción del paro cardíaco entre los pacientes que recibieron hidroxicloroquina sola versus azitromicina sola entre los pacientes que no recibieron ventilación mecánica (OR ajustado, 3.01 [IC 95% , 1.07-8.51]; valor E = 1.22) (eTable 7 en el Suplemento 2 ).

Discusión

En este estudio, durante la rápida expansión de la hospitalización por COVID-19, el 70% de los pacientes recibieron hidroxicloroquina sola o con azitromicina. Los pacientes que recibieron hidroxicloroquina con o sin azitromicina fueron más propensos (en relación con los pacientes que no recibieron ninguno de los medicamentos) a ser hombres, tener condiciones médicas preexistentes y tener una función respiratoria o hepática deteriorada en la presentación. No hubo diferencias significativas en la mortalidad hospitalaria entre los pacientes que recibieron hidroxicloroquina con o sin azitromicina y los pacientes que no recibieron ningún medicamento.

La falta de beneficio observado de la hidroxicloroquina asociada con la mortalidad hospitalaria, luego del ajuste por enfermedad preexistente y la gravedad de la enfermedad al ingreso, es consistente con los datos recientemente reportados de otros estudios observacionales. ^{17 , 23 , 24}

Hasta donde sabemos, este estudio es el mayor informe de efectos adversos de la hidroxicloroquina entre pacientes con COVID-19. El paro cardíaco fue más frecuente en pacientes que recibieron hidroxicloroquina con azitromicina, en comparación con los pacientes que no recibieron ningún fármaco, incluso después del ajuste. Esto es en el contexto de niveles similares de enfermedad arterial coronaria preexistente e hipertensión, aunque los pacientes que recibieron hidroxicloroquina con o sin azitromicina estuvieron más enfermos en la presentación. ^25 , 26El aumento de la vigilancia clínica de las arritmias entre los pacientes que reciben hidroxicloroquina puede haber llevado a un sesgo de detección debido a un rendimiento más frecuente del ECG. Dada la menor asociación de arritmias que el paro cardíaco, esto puede no haber sido una fuente significativa de error. En el grupo de pacientes que no recibieron ventilación mecánica, el riesgo de paro cardíaco permaneció estadísticamente elevado para la hidroxicloroquina solo en comparación con la azitromicina solamente, lo que sugiere que este riesgo no fue mediado por la ventilación mecánica.

Los resultados de este estudio también confirman lo que otros estudios han demostrado sobre la historia natural de la infección por COVID-19 en los EE. UU .: los malos resultados hospitalarios se asociaron con el sexo masculino; condiciones preexistentes tales como hipertensión, obesidad y diabetes; y presentando hallazgos tales como enzimas hepáticas elevadas y función renal anormal. ^{18 , 27 , 28} Estos hallazgos son comparables con otras series de casos de pacientes COVID-19 de un solo hospital metropolitano de Nueva York, ^18 , 27pero el diseño, que tomó una muestra de entre 25 instalaciones que representan el 88,2% de los pacientes hospitalizados de la región, proporciona generalización adicional, dada la posible heterogeneidad en las poblaciones, protocolos y resultados hospitalarios. No hubo evidencia en este estudio de que a las personas negras o hispanas se les prescribieran estos medicamentos a una tasa más baja que a los pacientes blancos, lo cual es relevante dadas las diferencias a nivel de población en las muertes por COVID-19 previamente reportadas por raza y etnia. ²⁹ La muestra del estudio probablemente incluyó una pequeña porción de pacientes de estudios previos que recibieron períodos de observación y hospitales superpuestos; sin embargo, los datos sobre hidroxicloroquina y azitromicina y los resultados asociados no se han publicado previamente. ^18 , 27

Las fortalezas de este estudio incluyen una gran muestra aleatoria de 25 hospitales metropolitanos de Nueva York. La muestra se extrajo temprano en la epidemia para incluir pacientes con estadías hospitalarias prolongadas, complicadas y continuas.

Limitaciones

Este estudio tiene varias limitaciones. Primero, al tomar muestras de las primeras hospitalizaciones, no se pueden capturar los posibles reingresos a otras instalaciones. En segundo lugar, la mortalidad se limitó a la muerte en el hospital, y se supuso que los pacientes dados de alta aún estaban vivos durante el período de estudio. En tercer lugar, algunos posibles factores de confusión como los marcadores inflamatorios asociados con la gravedad de COVID-19 en estudios anteriores no se midieron con frecuencia y, por lo tanto, no están disponibles para el modelado. ^{2218 años}Cuarto, la rapidez con que los pacientes ingresaron a la UCI y se sometieron a ventilación mecánica, a menudo simultáneamente con el inicio de hidroxicloroquina y azitromicina, hizo que estos resultados no fueran adecuados para los análisis de eficacia. Quinto, se recogieron los eventos adversos que ocurrieron en cualquier momento durante la hospitalización, potencialmente antes del inicio del fármaco, aunque ambos medicamentos se iniciaron en promedio dentro de 1 día de la admisión; Los estudios futuros deben examinar la aparición de estos eventos en relación con el tiempo de la droga. Sexto, es probable que haya confusión residual no medida debido a factores no incluidos en el análisis. Para las asociaciones significativas de hidroxicloroquina + azitromicina versus ningún fármaco con paro cardíaco e hidroxicloroquina sola versus azitromicina sola con paro cardíaco, Séptimo, para la submuestra de 211 pacientes que recibieron azitromicina sola, la estimación del punto HR para la mortalidad fue de 0,56, pero el intervalo de confianza cruzó 1,0. Esto sugiere la posibilidad de una verdadera asociación protectora, pero también puede representar una confusión no medida; Puede justificar un estudio adicional. Octavo, los intervalos de confianza para algunos de los hallazgos son amplios, lo que refleja los límites en el poder de estudio para algunos análisis.

Los ensayos clínicos siguen siendo necesarios para proporcionar evidencia causal definitiva del efecto de la hidroxicloroquina y la azitromicina en la mortalidad, al tiempo que brindan la oportunidad de controlar con mayor precisión la gravedad del paciente y la dosis y el momento de la administración del fármaco. No obstante, los hallazgos del presente estudio deben considerarse en concierto con las recientes pautas de tratamiento COVID-19 de los Institutos Nacionales de Salud y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América, así como la declaración sobre la seguridad con respecto al uso de hidroxicloroquina de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. . ^30 - 32

Conclusiones

Entre los pacientes hospitalizados en el área metropolitana de Nueva York con COVID-19, el tratamiento con hidroxicloroquina, azitromicina o ambos, en comparación con ninguno de los tratamientos, no se asoció significativamente con diferencias en la mortalidad hospitalaria. Sin embargo, la interpretación de estos hallazgos puede estar limitada por el diseño observacional.

Información del artículo

Autor para correspondencia: Eli S. Rosenberg, PhD, Departamento de Epidemiología y Bioestadística, Universidad de Albany School of Public Health, One University Pl, Room 123, Albany, NY 12203 ( erosenberg2@albany.edu ).

Publicado en línea: 11 de mayo de 2020. doi: 10.1001 / jama.2020.8630

Contribuciones de los autores: el Dr. Rosenberg tenía acceso completo a todos los datos del estudio y se responsabiliza de la integridad de los datos y la precisión del análisis de los datos.

Concepto y diseño: Rosenberg, Dufort, Udo, Wilberschied, Kumar, Kirkwood, DeHovitz, Blog, Hutton, Holtgrave, Zucker.

Adquisición, análisis o interpretación de datos: Rosenberg, Dufort, Udo, Wilberschied, Kumar, Tesoriero, Weinberg, Kirkwood, Muse, DeHovitz, Blog, Holtgrave.

Redacción del manuscrito: Rosenberg, Dufort, Udo, Wilberschied, Kumar, Blog, Holtgrave.

Revisión crítica del manuscrito para contenido intelectual importante: Rosenberg, Dufort, Udo, Wilberschied, Kumar, Tesoriero, Weinberg, Kirkwood, Muse, DeHovitz, Hutton, Holtgrave, Zucker.

Análisis estadístico: Rosenberg, Udo, Wilberschied, Kumar, Holtgrave.

Obtención de fondos: Dufort, Tesoriero.

Soporte administrativo, técnico o material: todos los autores.

Supervisión: Rosenberg, Dufort, Weinberg, Blog, Hutton, Holtgrave.

Divulgaciones sobre conflictos de intereses: la Dra. Dufort informó que su cónyuge tiene una subvención de investigación para pruebas de VIH / VHC de Gilead Foundation-Focus. No se informaron otras revelaciones.

Contribuciones Adicionales:Los autores desean agradecer a los siguientes contribuyentes a este trabajo, que no recibieron ninguna compensación específica por sus contribuciones. De IPRO: Wendy Ferguson, DipED, Allison Xiong, PhD, Matthew Roberts, DrPH, Kathleen Terry, PhD, Lois Piper, MBA, así como el equipo analítico y de enfermería. De la Universidad de Albany: Janine Jurkowski, PhD, y Kerianne Engesser, BS. Del Programa de Infecciones Emergentes del Departamento de Salud del Estado de Nueva York: Jemma Rowlands, MPH, Grant Barney, MPH, Nancy Spina, MPH, Rachel Wester, MPH. De la Oficina de Calidad y Seguridad del Paciente del Departamento de Salud del Estado de Nueva York: Meng Wu, PhD, y Deirdre Depew, ME. Del Instituto del SIDA del Departamento de Salud del Estado de Nueva York: Michelle Cummings, MS. Del Centro de Salud Comunitaria del Departamento de Salud del Estado de Nueva York: Thomas Justin II, BSc. De la Oficina de Atención Primaria y Gestión de Sistemas de Salud del Departamento de Salud del Estado de Nueva York: Daniel McNamara, BSPharm, y Kimberly Leonard, BSPharm. De Albany College of Pharmacy and Health Sciences: Darren Grabe, PharmD. Desde el Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva York: Mark Mulligan, MD, Robert Ulrich, MD, y Ellie Carmody, MD. Los empleados del Departamento de Salud del Estado de Nueva York y de la Universidad de Albany trabajaron en este estudio como parte de sus funciones. Los empleados de IPRO trabajan bajo un contrato permanente con el Estado de Nueva York para realizar tareas de extracción de registros médicos y otras tareas, y su trabajo de extracción de registros médicos se realizó como parte de ese contrato permanente. No se otorgaron subvenciones para este estudio a la Universidad de Albany. No se proporcionó financiación al Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva York para la consulta de los Dres. Mulligan, Ulrich, y Carmody en este estudio. No se proporcionó financiación al Albany College of Pharmacy and Health Sciences para la consulta del Dr. Grabe.

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Fuente:                https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766117?guestAccessKey=76cc7f47-0e93-4e19-8000-51d880877ca9&utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jama&utm_term=mostread&utm_content=olf-widget_05222020 "

Medinet, mayo 2020